再创极限！华大基因临床全基因组检测全面升级！助力精准诊断
2022-02-11
2019年7月，华大基因正式推出面向临床的全基因组检测（WGS）产品，进一步助力我国精准医学的发展。今天，华大基因全基因组检测全新升级，再创临床WGS检测极限！
通过持续更新解读基因集，覆盖更多致病基因、收纳更全线粒体致病变异位点、提高更强的染色体拷贝数变异（CNV）检出能力、新增更多宫内感染病原微生物检测等方面让临床遗传病诊断如虎添翼，同时也实现了更短检测周期、更优化成本，旨在通过更高性价比的全基因组检测产品辅助临床实现全基因组层面精准且快速诊断。
全基因组优势普适性不断提高
全基因组检测的优势在于其对于多种类型变异的检出具有普适性。对比全外显子组检测 (WES)、染色体微阵列分析 (Chromosomal Microarray Analysis，CMA)、低深度全基因组测序 (CNV-Seq)、核型分析等多项检测技术，全基因组检测的优势显著，针对复杂疾病，能有效缩短临床诊断周期，降低综合诊疗费用 (图1)。
图1.各检测技术不同变异类型检出能力对比
华大基因全基因组检测全线升级
2019年，华大基因率先在国内推出面向临床的全基因组检测项目，标志着华大基因从基因组全视角维度进一步实现高深度全基因组检测技术在遗传病辅助诊断的应用，对包括染色体病、线粒体病、单基因病等在内的各类遗传病进行一站式检测和分析，树立遗传病检测新标杆。
经过3年间的不断打磨，华大基因本次升级的全基因组检测服务将解读基因集更新至OMIM数据库最新的4,500+基因相关6,000多种单基因病，并把目前已知的161个线粒体致病变异全部纳入定点筛查报告范畴，此外更将染色体检测精度极限再提高到30Kb CNV，较原先提升了近40%。
1、CNV精度再提升
全基因组检测除了可以精准检测点突变及InDel变异外，还具有极大的染色体CNV高精度检测潜能。理论上来说，＞50bp的CNV均可能通过全基因组检测检出，然而现实中低于30Kb的染色体CNV案例极罕见。华大基因本次升级中测试较多的样本均为≥30Kb的染色体CNV阳性样本，因此将染色体检测精度定为30Kb。在实际检测中，华大基因已有4Kb、8Kb及10Kb长度的CNV阳性检出案例。未来，华大基因还会继续累计阳性案例，推动全基因组检测边界的不断扩展。
2、WGS辅助诊断宫内病原感染
病原微生物感染不仅会危害母胎健康，导致胎儿生长受限、畸形、早产、流产、死胎等不良妊娠结局的发生，而且新生儿感染和脑瘫等并发症概率也将增加。因此一般临床会对孕妇进行优生四项筛查，又称TORCH筛查，TO即刚地弓形虫 (Toxoplasma，TOX)，R即风疹病毒 (Rubella Virus，RV)，C即巨细胞病毒 (CytomegaloVirus，CMV)，H即单纯疱疹病毒 (Herpes Simplex Virus，HSV)。以CMV为例，妊娠期孕妇原发性CMV感染后多无症状，但其胎儿感染率高达30％-40％，先天性CMV感染的产前超声特征包括生长受限、肝脾肿大、脑室扩张、颅内钙化、小头畸形及其他脑部异常等。
华大基因通过自主研发的宏基因组算法率先在高深度全基因组中实现对宫内感染病原微生物的检测，目前华大基因全基因组检测可对具有超声异常表现的胎儿予以巨细胞病毒 (CMV)、弓形虫、微小病毒 B19、水痘－带状疱疹病毒等26种病原微生物感染提示。具体可报告的病原微生物列表见下表1。
表1.WGS补充报告的病原微生物列表
3、新增染色体易位倒位检测
某个染色体片段从原来位置转移到另一染色体的新位置上的现象称为易位 (Translocation)。若两条染色体各发生一处断裂，并交换其无着丝粒节段，分别形成新的衍生染色体的情况称之为相互易位 (Reciprocal Translocation)。由于相互易位都保留了原有基因总数，只改变易位节段在染色体上的相对位置，对基因作用和个体发育一般无严重影响，因此又称为平衡易位 (Balanced Translocation)。
平衡易位者与正常人结婚所生育子女则可能从亲代接受一条易位衍生染色体，从而造成某个易位节段的缺失 (部分单体) 或多余 (部分三体)，破坏了基因之间的平衡，引起胎儿畸形发育或促成自发流产。华大基因通过优化生物信息算法，率先实现使用WGS进行表型相关的染色体易位、倒位检测，辅助临床诊断快速锁定病因。
4、新增动态突变检测
动态突变是指基因编码区或非编码区发生核苷酸重复序列异常扩增，导致以DNA重复序列拷贝数在代间传递过程中发生不稳定持续扩增为特征的一类遗传性疾病。常见动态突变：CCG、CGG、CAG、CTG等三碱基重复，动态突变类疾病通常采用专门的PCR+毛细管电泳方法进行检测。
在本次针对临床的WGS检测升级中，华大基因率先加入了动态突变分析。不仅如此，WGS以其全基因组范围均一覆盖的优势，打破编码区与非编码区分析的鸿沟，可以实现22种动态突变基因的补充分析 (表2)，可分析疾病数比全外提高了近3倍，全基因组检测优势尽显。
表2.WGS补充报告的动态突变疾病列表
5、检测效能再优化
经过不懈的实验流程优化，华大基因全基因组检测周期从原7周降至30个自然日，周期压缩超过38%，辅助临床实现全基因组层面精准且快速的诊断；华大基因通过对检测及计算成本的自主可控，将在本次升级中进一步优化全基因组检测成本，可为临床遗传病诊断提供万元内的全基因组检测优质服务。
结语
目前临床上已经广泛应用全外显子组测序技术辅助遗传病诊断，但全外显子组只包含基因组的编码部分，仅占整个基因组信息的1-2%。随着科学研究的深入，科学家越来越认识到人类DNA中非编码区所含信息的重要性，包括重复和同源区域对mRNA转录和结构的影响。
此外，全基因组检测技术还具有测序均一度更好、可以一次性检测多种类型的变异 (点突变、大片段插入缺失、动态突变、染色体结构异常、线粒体基因变异) 等特点，因此，全基因组检测技术在临床必会有广阔的应用前景。
推动全基因组检测技术在临床更广泛的应用，不仅可以提高临床疑难案例的诊断率、有效缩短临床诊断周期、为临床危重症遗传病患者提供更快、更全面的检测方案并提早制定治疗策略，满足临床对各类遗传病辅助诊断的要求，还为进一步的科学研究提供了更多可能，用硬核的基因科技推进遗传病精准诊断的发展，为我国出生缺陷防控事业添砖加瓦。
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